L’imagerie moléculaire est devenue depuis de nombreuses années un outil crucial pour la détection et la prise en charge des cancers. Depuis 2011, le service de Médecine Nucléaire du Centre Georges-François Leclerc s’implique dans la recherche translationnelle en imagerie en accueillant la plateforme d’imagerie et de radiothérapie précliniques (PIRP) qui permet une approche complète de la pharmaco-imagerie dans un cadre exclusivement dédié.

Grâce à sa localisation stratégique au sein du campus universitaire dijonnais et son appartenance au GIE Pharm’image®, le CGFL travaille avec de nombreux partenaires locaux hautement spécialisés dans des domaines complémentaires allant de la conception de molécules pour la radioimagerie (ICMUB, CheMatech) au traitement d’images réalisées chez le patient (CGFL, CHU Dijon) en passant par les étapes de validations précliniques (Oncodesign, PIRP) ce qui constitue un champ d’expertise local unique. La proximité avec des centres de recherche éminents (INSERM, UB, CNRS) et des cliniciens permet à la PIRP de s’inscrire dans une démarche de recherche translationnelle dédiée aux patients. 

Nos moyens

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La plateforme d’imagerie préclinique, au sein du service de médecine nucléaire dirigé par le Pr Alexandre Cochet (PU-PH), dispose d’un laboratoire de 575 m² totalement dédié à l’imagerie préclinique est accrédité par l’Autorité de Sureté Nucléaire (ASN) et la Direction Départementale de la Protection des Populations (DDPP). Son personnel hautement spécialisé inclut une équipe pluridisciplinaire dirigée par le Dr Bertrand Collin, radiopharmacien enseignant-chercheur responsable de la plateforme, le Dr Alexandra Oudot, responsable de la recherche partenariale et cardiovasculaire, le Dr Pierre-Simon Bellaye, responsable de la recherche académique, le Dr Alexandre Dias, ingénieur de recherche et Alex Helbling, directeur d’étude. L’équipe compte également un radiophysicien (Dr Jean-Marc Vrigneaud), une personne compétente en radioprotection (Lydie Houot) et un ingénieur de recherche en imagerie TEP/IRM (Dr Alan Courteau). Les travaux de la PIRP reposent sur une équipe technique hautement spécialisée (Marie Monterrat, Mélanie Guillemin et Valérie Bordat) et des étudiants (Alexanne Bouchard, doctorante, Jame Frenay, doctorant et Camille Petitot, Master 2).
Grâce aux laboratoires de radiochimie, radiomarquage et contrôle qualité, il y est possible de concevoir des sondes d’imagerie innovantes à façon en se basant sur des équipements de dernière génération. Les sondes moléculaires sont ensuite évaluées in vitro et in vivo grâce à un panel complet d’équipement permettant d’adapter la technologie de détection à la problématique biologique : caméra de scintigraphie couplée à un scanner, TEP (tomographie par émission de positons) couplée à un scanner, TEP couplée à l’IRM (imagerie de résonance magnétique) , imagerie optique, ou imagerie 2D.
Depuis 2012, la plateforme d’imagerie préclinique accueille le programme Equipex des « investissements d’avenir » IMAPPI (Integrated Magnetic resonance And Positron emission tomography in Preclinical Imaging) financé par l’agence nationale pour la recherche (ANR) à hauteur de 7,3 millons € et dirigé par le Pr François Brunotte (PU-PH). Ce projet a pour objectif de développer un nouvel imageur préclinique unique en Europe, alliant la haute sensibilité de la TEP avec la haute résolution de l’IRM. Cette technologie n’est à l’heure actuelle disponible que dans très peu de sites au monde et uniquement sous forme de prototype. La PIRP bénéficie également de financements émanant d’institutions publiques (ANR, région Bourgogne Franche-comté…) et d’associations (ligue contre le cancer, fondation d’avenir, ARC, Fonds de Recherche en Santé Respiratoire…) pour mener à bien ses projets de recherche.

Dans chaque étude menée sur la plateforme, une attention particulière est apportée pour se rapprocher au maximum des conditions cliniques rencontrées chez les patients en adaptant au mieux au vivant les sondes d’imagerie développées. Pour ce faire, des modèles se rapprochant le plus possible de la pathologie humaine sont employés en utilisant les mêmes modalités d’imagerie que dans le service clinique de médecine nucléaire.

Nos Principaux ProJETS

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Les projets de recherche de la PIRP s’articulent autour de 4 axes majeurs : la cancérologie, la fibrose pulmonaire, les atteintes cardiovasculaires et la méthodologie en imagerie préclinique :

Cancérologie

 

• Tumeur solide – Cancer du sein TRIPLE Negatif
  

Parmi les différents types de cancers du sein, le cancer du sein dit triple négatif est constitué de cellules tumorales n’exprimant pas les récepteurs ciblés par la plupart des thérapies innovantes aujourd’hui disponibles pour les autres types de cancer du sein. Ce cancer est particulièrement agressif et associé à une grande mortalité avec une survie à 5 ans inférieure à 25%. Son traitement reste aujourd’hui un véritable défi car aucune thérapie ciblée ne peut être proposée. Le cancer du sein triple négatif est caractérisé par une infiltration de cellules immunosuppressives qui, en supprimant les réponses immunitaires antitumorales, favorisent la progression des tumeurs et le développement de métastases. Notre projet vise donc d’une part à développer de nouveaux médicaments visant ces cellules immunosuppressives et, d’autre part, à valider des marqueurs de suivi thérapeutique de tels traitements. 

Notre équipe travaille actuellement en collaboration avec l’équipe INSERM HSP-pathies dirigée par le Dr Carmen Garrido sur une protéine de stress : Gp96, dont la présence augmentée dans certaines tumeurs est associée à un mauvais pronostic. Nous avons montré que Gp96 était présente à la membrane d’un type de macrophages immunosuppresseurs : les macrophages M2, dont l’expression est corrélée à un mauvais pronostic. Nous avons pu imager in vivo par imagerie SPECT ces macrophages immunosuppresseurs dans nos modèles de cancer du sein triple négatif et suivre leur diminution lors de l’utilisation d’un inhibiteur de Gp96. Ainsi l’imagerie de ces macrophages immunosuppresseurs pourrait être un outil innovant en tant que marqueur potentiel pour le pronostic, la prédiction thérapeutique et/ou le suivi dans le cancer du sein triple négatif.

Les résultats obtenus dans notre modèle préclinique permettront de mieux comprendre le rôle de Gp96 dans la progression tumorale et, nous l’espérons, d’ouvrir une nouvelle piste de thérapie ciblée anti-Gp96 avec au moins un inhibiteur de Gp96, seul ou en association avec les traitements anticancéreux existants. Ils devraient aussi permettre de valider la pertinence de la détection des macrophages immunosuppresseurs par imagerie pour apporter en temps réel des informations sur leur infiltration dans le microenvironnement autour de la tumeur comme marqueurs prédictifs et de suivi de la réponse aux traitements dans le cancer du sein triple négatif.

• • Publications associées:
    • Bouchard A, Sikner H, Baverel V, Garnier AR, Monterrat M, Moreau M, Limagne E, Garrido C, Kohli E, Collin B, Bellaye PS. The GRP94 Inhibitor PU-WS13 Decreases M2-like Macrophages in Murine TNBC Tumors: A Pharmaco-Imaging Study with ^99mTc-Tilmanocept SPECT. Cells. 2021 Dec 2;10(12):3393
    • Chaumonnot, S. Masson, H. Sikner, A. Bouchard, V. Baverel, P. S. Bellaye, B. Collin, C. Garrido, E. Kohli, The HSP GRP94 interacts with macrophage intracellular complement C3 and impacts M2 profile during ER stress. Cell Death Dis 12, 114 (2021).
    • ^99mTc-Timanocept Spect Imaging As A Potential Non-Invasive Method To Quantify CD206⁺ Tumor-Associated M2-like Macrophages, EMIM 2021 (poster)

 

• Tumeur solide – Cancer du sein HER2-faible

Le cancer du sein est le cancer le plus répandu dans le monde. En effet, les tumeurs mammaires chez la femme représentent à elles seules environ 11,7 % des nouveaux cas de cancer chaque année, avec plus de deux millions de femmes diagnostiquées en 2020, faisant de cette maladie un problème majeur de santé publique. Au niveau moléculaire, cette tumeur maligne est très hétérogène et peut être divisée en cinq groupes (cancer du sein de type Luminal A, Luminal B HER2 négatif, Luminal B HER2 positif, enrichi en HER2, triple négatif) en fonction de l’expression immunohistochimique des récepteurs des œstrogènes, des récepteurs de la progestérone et du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2). Environ 20 % des cas de cancer du sein nouvellement diagnostiqués sont HER2-positifs et le pronostic de ce groupe s’est amélioré avec la thérapie ciblée anti-HER2 basée sur anticorps monoclonaux. Malgré ce progrès, un pourcentage élevé de patients (40-50%) présente une faible expression de HER2 (HER2-faible) auprès desquels les thérapies anti-HER2 sont peu efficaces. Cependant, des études récentes ont montré que les patients HER2-faible pourraient bénéficier de nouvelles thérapies ciblant HER2 basées sur des anticorps « armés » (Antibody drug conjugates, ADC). Cependant, des phénomènes de résistance à ces nouvelles thérapies ont été observés. De plus, la détermination précise de l’expression d’HER2 est essentielle pour identifier les patientes qui pourraient bénéficier de ces thérapies, principalement lorsque les tests de référence actuels pour la détermination de l’expression HER2-faible/HER2-négatif ont été contestés en raison de leur faible précision. Ces données nous ont conduits à émettre l’hypothèse que la production de sondes théranostiques (combinant des propriétés pour le diagnostique et la thérapie) ciblant HER2, dans un contexte de type HER2-faible, pourrait représenter une approche innovante pour surmonter les problèmes actuels et ainsi améliorer le diagnostic et la prise en charge thérapeutique de ces patientes.

 

 

 

Nos résultats préliminaires ont montré que l’imagerie nucléaire, grâce à une sonde spécifique d’HER2, pouvait détécter le niveau d’expression d’HER2 dans divers modèles précliniques de cancer du sein. Ces résultats ont permis à notre plateforme d’obtenir un financement ANR (EITHER2BC) de 324 000 euros sur 3 ans (2023-2026) pour développer ces sondes pour le diagnostic et la thérapies des cancers du sein HER2-low.

 

 

 

• Tumeur solide – Chirurgie guidée par fluorescence
  

Malgré l’émergence des thérapies ciblées, la chirurgie joue toujours un rôle essentiel dans le traitement des cancers colorectal et pancréatique. Un problème majeur réside dans la difficulté de détecter et de visualiser les marges tumorales. La chirurgie guidée par fluorescence (FGS) permet aux chirurgiens une meilleure visualisation des structures anatomiques en temps réel. De plus, la FGS peut être améliorée en associant une imagerie pré-opératoire pour localiser avec précision les tumeurs. Dans ce projet, nous proposons de concevoir et d’évaluer des conjugués d’imagerie bimodale (imagerie nucléaire/fluorescence) afin d’améliorer la stadification pré-opératoire (SPECT), la détection per-opératoire des tumeurs et leur résection (FGS) mais aussi d’améliorer le suivi post-opératoire (SPECT). Nos sondes seront testées pour la FGS dans différents modèles précliniques mimant la pathologie humaine, tels que des modèles orthotopiques de cancer du côlon et du pancréas, mais aussi des modèles mimant la formation de métastases hépatiques ou de carcinomatose péritonéale. Les résultats attendus de ce projet sont, une visualisation fine des tumeurs avant la chirurgie (imagerie SPECT) et une détection plus précise par fluorescence permettant de minimiser l’étendue de la résection. Enfin, l’absence de récidive pourra être détectée en utilisant ce composé quelques semaines après la chirurgie (SPECT).

 

 

Ce projet a permis à notre plateforme de contribuer à un projet financé par l’INCA (PLBIO23-023) à hauteur de 593 460 euros sur 3 ans (2023-2026) porté par le Dr Catherine Paul (École Pratique des Hautes Études – Université PSL) et en collaboration avec l’ICMUB (Dr Goze Christine) et le CHU de Besançon (Dr Doussot Alexandre).

 

 

 

• • Publications associées:
    • Privat M, Bellaye PS, Chazeau E, Racoeur C, Adumeau P, Vivier D, Bernhard C, Moreau M, Collin B, Bettaieb A, Denat F, Bodio E, Paul C, Goze C. First Comparison Study of the In Vitro and In Vivo Properties of a Randomly and Site-Specifically Conjugated SPECT/NIRF Monomolecular Multimodal Imaging Probe (MOMIP) Based on an aza-BODIPY Fluorophore. Bioconjug Chem 2023.
    • M. Privat, P. S. Bellaye, R. Lescure, A. Massot, O. Baffroy, M. Moreau, C. Racoeur, G. Marcion, F. Denat, A. Bettaieb, B. Collin, E. Bodio, C. Paul, C. Goze, Development of an Easily Bioconjugatable Water-Soluble Single-Photon Emission-Computed Tomography/Optical Imaging Bimodal Imaging Probe Based on the aza-BODIPY Fluorophore. J Med Chem,  (2021).

 

• Hématologie – lymphome / myélome

Nos projets en hématologie visent à développer de nouveaux agents d’imagerie afin de mieux détecter ces cancers et offrir des solutions facilitant le suivi des patients et les décisions thérapeutiques. Notre recherche se focalise sur 2 cibles principale: la protéine IL-1RAP, impliquée dans l’inflammation et le développement des tumeurs, est retrouvé surexprimée dans plusieurs cancers, et notamment les leucémies myéloïdes aiguës et chroniques. Et le récepteur CD38, actuellement utilisé en clinique dans le traitement des myélomes, les anticorps anti-CD38 (ex.: Daratumumab) pourraient également se montrer efficace dans certaines formes de lymphomes, comme le lymphome de Burkitt qui touche essentiellement les enfants et jeunes adultes.

Les cancers hématologiques ou « cancer du sang » touchent environ 35 000 personnes chaque année en France et concernent principalement les enfants, jeunes adultes et personnes âgées. Les leucémies, lymphomes, myélomes sont les plus fréquents. Les cancers hématologiques surviennent lors d’un dysfonctionnement de la maturation des cellules du sang : globules blancs, globules rouges et plaquettes, qui favorisent leur prolifération anormale. Les cellules du sang se développent d’abord dans la moelle osseuse, au cœur des os, avant d’être diffusées dans le sang. L’accumulation de cellules sanguines altérées freine le fonctionnement normal des autres cellules (lutte contre les infections, prévention des saignements…). Plus les altérations apparaissent tôt dans le processus de maturation, plus l’agressivité du cancer risque d’être élevée. La découverte de nouveaux biomarqueurs précoces de la progression et de l’efficacité des traitements dans ce type de pathologie est cruciale pour l’amélioration de la prise en charge des patients.

Dans ce contexte, nous travaillons en collaboration avec le Dr Christophe Ferrand (CanCell Therapeutics, Besançon) pour le développement d’un biomarqueur compagnon d’imagerie pour une nouvelle thérapie « CAR-T cells » ciblant IL-1RAP. Cette thérapie innovante est actuellement en phase d’essai clinique (CHU Besançon, CanCell Therapeutics) et un biomarqueur compagnon d’imagerie ciblant IL-1RAP pourrait permettre de mieux sélectionner les patients présentant une surexpression de cette cible et pour lesquels cette thérapie aura le plus de chance de fonctionner. Notre objectif est donc de mettre au point un compagnon de diagnostique basé sur une anticorps ciblant IL-1RAP modifié afin de le visualiser par imagerie médicale en incorporant un isotope radioactif visible par imagerie PET/CT, SPECT/CT et/ou PET/IRM. Via cette technologie, il est également possible de remplacer l’isotope radioactif d’imagerie par un autre isotope plus irradiant permettant ainsi d’obtenir un agent thérapeutique via la technique de radiothérapie interne vectorisée afin d’éliminer spécifiquement les cellules tumorales.

 

 

Afin de démontrer l’utilité du ciblage du récepteur CD38 dans les lymphomes, nous testons aujourd’hui des anticorps anti-CD38 dans différents modèles de lymphomes en collaboration avec le service d’hématologie du CHU de Dijon. Pour ce faire, nous modifions légèrement ces anticorps afin de pouvoir les observer via les techniques d’imagerie médicale (PET/CT, SPECT/CT, PET/IRM). Dans ce contexte, il est également possible de remplacer l’isotope radioactif d’imagerie par un autre isotope plus irradiant permettant ainsi d’obtenir un agent thérapeutique via la technique de radiothérapie interne vectorisée afin d’élimer spécifiquement les cellules tumorales.

 

• Imagerie des thérapies cellulaires (ex: Cellules CAR-T)

Les thérapies cellulaires sont des thérapies innovantes dans plusieurs pathologies incluant les cancers, les maladies cardiaques et les maladies auto-immunes. La thérapie cellulaire consiste soit à produire des cellules issues d’un donneur sain dans un laboratoire soit à prélever des cellules chez un patient, puis éventuellement à les modifier afin de leur attribuer une fonction précise, pour les réimplanter au patient. Ces thérapies montrent souvent une forte efficacité chez certains patients mais sont parfois accompagnées d’effets indésirables qui peuvent être graves. C’est dans ce contexte que nos projets de recherches visent à donner à ces cellules thérapeutiques des capacités imageantes afin de pouvoir les suivre en temps réel une fois réinjectées chez le patients. Pour cela nous proposons de modifier les cellules afin qu’elles expriment à leur surface des protéines capables de piéger des molécules radioactives pour l’imagerie nucléaire. Ainsi, nous pourrons suivre l’accumulation des cellules au niveau des tumeurs pour évaluer leur efficacité et, dans le même temps, suivre l’accumulation des cellules dans d’autres organes pour évaluer de potentiels effets secondaires. Dans ce contexte nous travaillons en collaboration avec le Dr Alvaro BAEZA GARCIA (INSERM U1231, équipe HSP-pathies, Dr Carmen Garrido).

Fibrose pulmonaire idiopathique

La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est une maladie rare, irréversible de causes inconnues. Il s’agit d’une maladie chronique caractérisée par une cicatrisation progressive des poumons conduisant à une accumulation de cellules produisant du collagène responsable de la rigidification des poumons. Ainsi, le passage de l’oxygène et le rejet du dioxyde de carbone n’est plus assuré et les patients souffrent principalement de difficultés respiratoires importantes comme un essoufflement progressif, à l’effort puis au repos, une toux sèche chronique ainsi qu’une grande fatigue. La FPI débute généralement après 50 ans et a un pronostic assez sombre avec une médiane de survie d’environ 5 ans après diagnostic. La France compterait un minimum de 12 000 personnes touchées et un minimum de 4400 nouveaux cas chaque année. Les traitements restent très limités avec 2 composés, la pirfenidone et le nintedanib, qui ont montré leur efficacité pour réduire la progression de la maladie sans la stopper complétement. Les difficultés de diagnostic et le manque d’outils pour le suivi de la progression de la maladie et/ou l’efficacité des traitements sont des enjeux cliniques importants. Notre objectif est de trouver des outils d’imagerie nucléaire permettant de faciliter le diagnostic précoce et le suivi des patients afin d’améliorer leur prise en charge et leur survie.

Notre plateforme a obtenu un financement ANR (HYMAGE-IPF) de 240 000 euros sur 3 ans (2020-2023) pour développer, en collaboration avec l’équipe INSERM HSP-pathies dirigé par le Dr Carmen Garrido et le centre de référence des maladies pulmonaires rares du CHU de Dijon dirigé par le Pr Philippe Bonniaud, des traceurs d’imagerie pour la FPI ciblant :

• Hypoxie

Du fait de la destruction de la structure pulmonaire par l’excès de tissue cicatriciel qui perturbe les échanges gazeux, l’hypoxie (manque d’oxygène) est une caractéristique importante des poumons de patients atteints de FPI. Grâce à l’utilisation d’un radiotraceur spécifique des régions en hypoxie, le 18F-FMISO (molécule radioactive s’accumulant spécifiquement dans les cellules en condition de manque d’oxygène), nous avons pu montrer que les zones d’hypoxie étaient plus importantes dans les poumons en condition de fibrose en corrélation avec la gravité de la maladie. De plus, le taux d’hypoxie pulmonaire mesuré en imagerie avec le 18F-FMISO est un bon marqueur prédictif de la progression de la maladie et de la réponse aux traitements anti-fibrose nintedanib et pirfenidone dans nos modèles précliniques (pour plus de détail voir la publications associée).

• • Publication associée:
    
    • • • Tanguy, F. Goirand, A. Bouchard, J. Frenay, M. Moreau, C. Mothes, A. Oudot, A. Helbling, M. Guillemin, P. Bonniaud, A. Cochet, B. Collin, P. S. Bellaye, [18F]FMISO PET/CT imaging of hypoxia as a non-invasive biomarker of disease progression and therapy efficacy in a preclinical model of pulmonary fibrosis: comparison with the [18F]FDG PET/CT approach. Eur J Nucl Med Mol Imaging, (2021).
        • Bellaye PS, Beltramo G, Burgy O, Collin B, Cochet A, Bonniaud P. Measurement of hypoxia in the lung in idiopathic pulmonary fibrosis: a matter of control. Eur Respir J. 2022 Jan 27:2102711. doi: 10.1183/13993003.02711-2021.

 

• macrophages

Les macrophages sont des cellules immunitaires circulantes et/ou résidentes dans divers organes notamment les poumons où ils assurent une partie des défenses contre les infections. Dans un contexte de fibrose ces macrophage prennent un phénotype particulier, dit macrophage M2, et secrètent des facteurs de croissance, notamment du TGF-β, qui favorisent la production de tissu cicatriciel dont le collagène. Grâce à l’utilisation d’un radiotraceur spécifique des macrophage M2, le 99mTc-tilmanocept (molécule radioactive se fixant spécifiquement sur les macrophages M2), nous avons pu montrer que les macrophage M2 étaient plus présent dans les poumons en condition de fibrose. De plus, le taux de macrophages M2 pulmonaires mesuré en imagerie avec le 99mTc-tilmanocept permet de suivre précisément la progression de la maladie et la réponse au traitement anti-fibrose nintedanib. Enfin, l’inhibition de ces macrophages agressifs pro-fibrose permet de réduire la progression de la fibrose pulmonaire dans nos modèles précliniques.

 

• Protéines de choc thermique

  

Les protéines de choc thermique (ou protéines de stress, HSP) sont des protéines surexprimées en condition de stress pour assurer la survie des cellules. Dans certaines conditions, notamment la fibrose pulmonaire, ces protéines favorisent la progression des maladies. Notre équipe a déjà montré que les HSP sont impliquées dans la surproduction de tissu cicatriciel en condition de fibrose et que leur inhibition est une stratégie prometteuse pour lutter contre cette maladie. Ainsi ce sont des cibles intéressantes pour développer des agents d’imagerie afin de visualiser la progression de la fibrose et la réponse aux traitements. Notre équipe se concentre sur les protéines HSP90 et Gp96 qui sont surexprimées et/ou secrétées en forte quantité chez les patients atteints de FPI et dans les modèles précliniques. Des sondes radioactives spécifiques pour l’imagerie d’HSP90 et Gp96 dans la fibrose sont ainsi en cours de développement sur la PIRP.

• • Publication associée:
    • P. S. Bellaye, O. Burgy, P. Bonniaud, M. Kolb, HSP47: a potential target for fibrotic diseases and implications for therapy. Expert Opin Ther Targets 25, 49-62 (2021).

 

Cardiologie

 

• Détection précoce des effets cardiaques des anticancéreux

Au cours des 20 dernières années, le pronostic des patients atteints de cancer n’a cessé de s’améliorer. Cependant, les potentielles complications à long terme de certains traitements, notamment au niveau cardiaque, sont aujourd’hui une préoccupation majeure.

En effet, les complications cardiaques des traitements anticancéreux, bien que rares, sont aujourd’hui prises en charge tardivement lorsque le muscle cardiaque devient moins efficace. L’objectif des travaux menés au laboratoire est de développer des traceurs d’imagerie (molécules injectées aux patients puis détectées par imagerie non invasive) permettant de détecter un impact cardiaque des traitements avant que celui-ci n’affecte la pompe cardiaque.

Nous avons à ce jour identifié 2 candidats traceurs d’imagerie dont un est particulièrement précoce puisqu’il permet de détecter une future toxicité cardiaque dès les 1ères administrations de traitement. Il doit néanmoins encore être amélioré avant d’envisager des premiers essais cliniques.

• • Publications associées:
    • Oudot A, Courteau A, Guillemin M, Vrigneaud JM, Walker PM, Brunotte F, Cochet A, Collin B. [¹²³I]MIBG is a better early marker of anthracycline cardiotoxicity than [¹⁸F]FDG: a preclinical SPECT/CT and simultaneous PET/MR study. EJNMMI Res. 2021 Sep 20;11(1):92.

Méthodologie en imagerie préclinique

La physique médicale et l’instrumentation tiennent une place importante au sein de notre programme de recherche. Ce versant de notre activité est organisé en trois principaux axes.

• Instrumentation
o Développement de systèmes innovants d’imagerie en collaboration avec nos partenaires académiques et industriels. Au cours d’IMAPPI, nous avons engagé des collaborations auprès de Bioscan, Trifoil Imaging, et MR Solutions Ltd.
o Etalonnage et réglage fin des imageurs, afin d’obtenir des images morphologiques de haute résolution (CT, IRM) recalées avec des données fonctionnelles quantitatives (SPECT, TEP).
o Réduction des interférences entre les systèmes TEP et IRM.
o Evaluation de performance des imageurs à partir de standards internationaux.
o Conception de protocoles d’assurance de qualité.
o Veille technologique afin de maintenir un haut niveau de performance et d’adaptabilité aux projets scientifiques.

• Imagerie du vivant
o Conception de procédures d’imagerie morphologique, quantitative, et fonctionnelle pour répondre aux besoins des équipes de recherche fondamentale ou appliquée.
o Participation à la validation in vivo de l’usage de sondes moléculaires et de nano matériaux, compatibles en particulier avec la TEP/IRM.

• Dosimétrie des rayonnements ionisants
o Evaluation de la dose absorbée résultante des examens nucléaires ou radiologiques.
o Optimisation des méthodes d’analyse des données quantitatives.
o Mise en œuvre de la dosimétrie personnalisée des radiothérapies internes vectorisées.

Depuis 2012, la plateforme d’imagerie préclinique accueille le programme Equipex des « investissements d’avenir » IMAPPI (Integrated Magnetic resonance And Positron emission tomography in Preclinical Imaging) financé par l’agence nationale pour la recherche (ANR) à hauteur de 7,3 millons €. Au cours des trois phases de développement du projet IMAPPI, un prototype préclinique d’imagerie TEP/IRM dans lequel la TEP est intégrée au centre de l’aimant d’IRM a été conçu, assemblé, et validé. Ce système, dont les performances ont été publiées en 2021, a depuis été commercialisé et est implanté dans plusieurs équipes de recherche à travers le monde.
A partir de 2021, le projet IMAPPI aborde une nouvelle phase de recherche devant permettre de tirer profit de la haute complémentarité des données de TEP et d’IRM. Nos projets actuels se focalisent entre autres sur les points suivants :
– l’amélioration de l’imagerie cardiaque notamment pour la détection précoce des effets cardiotoxiques des chimiothérapies anticancéreuses et l’imagerie des cardiopathies ischémiques.
– l’imagerie du micro-environnement tumoral et de biomarqueurs d’intérêt en immunothérapie, en particulier la microcirculation et l’oxygénation tissulaire.
– l’intégration des radiomics et de l’intelligence artificielle dans les projets.

• • Publication associée:
    • Courteau, A., J. McGrath, P. M. Walker, B. Presles, R. Garipov, A. Cochet, F. Brunotte, and J. M. Vrigneaud. A Practical Quality Assurance Procedure for Data Acquisitions in Preclinical Simultaneous Pet/Mr Systems. Mol Imaging Biol 25 2023, 450-63
    • Courteau A, McGrath J, Walker PM, Pegg R, Martin G, Garipov R, Doughty P, Cochet A, Brunotte F, Vrigneaud JM. Performance Evaluation and Compatibility Studies of a Compact Preclinical Scanner for Simultaneous PET/MR Imaging at 7 Tesla. 2021. IEEE Trans Med Imaging, 40(1):205-217.
    • Vrigneaud J.M., McGrath J., Courteau A., Pegg R., Gomis A.S.-P., Camacho A., Martin G., Schramm N., Brunotte F. Initial performance evaluation of a preclinical PET scanner available as a clip-on assembly in a sequential PET/MRI system. 2018. Phys. Med. Biol. 63, 125007.
    • S. Bricq, H. L. Kidane, J. Zavala-Bojorquez, A. Oudot, J. M. Vrigneaud, F. Brunotte, P. M. Walker, A. Cochet, A. Lalande, Automatic deformable PET/MRI registration for preclinical studies based on B-splines and non-linear intensity transformation. Med Biol Eng Comput 56, 1531-1539 (2018).
    • Vrigneaud J.M., Walker P., Barbier B., Camacho A., Oudot A., Collin B. Brunotte F. Performance evaluation of the PET component of a sequential APD-based micro-PET/MR imaging system. 2017. Biomed. Phys. Eng. Express 3, 035006.
    • Pierre-Marc Jodoin, Fredy Pinheiro, Alexandra Oudot, Alain Lalande. Left-Ventricle Segmentation of SPECT Images of Rats. 2015. IEEE Transactions on Biomedical Engineering, Institute of Electrical and Electronics Engineers, 62(9), pp. 2260–2268.
    • Brunotte F., Haas H., Collin B., Oudot A., Bricq S., Lalande A., Tizon X., Vrigneaud J.M., Walker P. Integrated PET/MRI in preclinical studies State of the art. Tijdschrift voor nucleaire geneeskunde, 2013, 35
    • Vrigneaud JM, Courteau A, Ranouil J, Morgand L, Raguin O, Walker P, Oudot A, Collin B, Brunotte F. Application of the optically stimulated luminescence (OSL) technique for mouse dosimetry in micro-CT imaging. 2013. Med Phys.;40(12):122102.

Autres projets et partenaires

La PIRP est également impliquée dans de nombreux autres projets en collaboration avec d’autres équipes de recherche locales ou nationales. Les projets principaux sont :

• Développement d’un agent d’imagerie ciblant les lymphocytes T CD8+ (cytotoxiques) pour visualiser la réponse immunitaire anti-tumorale : projet BIOCAIR. Ce projet et financé par le FEDER.

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• Imagerie de la protéine PDL1 (cible d’immunothérapie) dans le cancer du colon.
• Développement d’agents théranostiques combinant le potentiel de l’imagerie de fluorescence, l’imagerie nucléaire et la thérapie via la thérapie photodynamique (PDT). Ce projet est financé par la SATT-SAYENS.

Nos principaux partenaires:

Autre Publications

• Marques, C., M. J. Hajipour, C. Marets, A. Oudot, R. Safavi-Sohi, M. Guillemin, G. Borchard, et al. Identification of the Proteins Determining the Blood Circulation Time of Nanoparticles. ACS Nano 17 2023, 12458-70.
• Nazaryan, S., A. Bruguière, N. Hovhannisyan, T. Miyamoto, A. M. M. Dias, P. S. Bellaye, B. Collin, L. Briand, and  C. Mitaine-Offer. Oleanolic Acid Glycosides from Scabiosa Caucasica and Scabiosa Ochroleuca : Structural Analysis and Cytotoxicity. Molecules 28 2023.
• Vizier R, Garnier AR, Dias A, Moreau M, Claron M, Collin B, Denat F, Bellaye PS*, Goncalves V*. SPECT Imaging of Lysyl Oxidase-like 2 in a Model of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Mol Pharm 2023, 20:3613-22.
• Julie Tanguy, Pierre-Marie Boutanquoi, Olivier Burgy, Lucile Dondaine, Guillaume Beltramo, Burhan Uyanik, Carmen Garrido, Philippe Bonniaud, Pierre-Simon Bellaye and Françoise Goirand, HSPB5 Inhibition by NCI-41356 Reduces Experimental Lung Fibrosis by Blocking TGF-β1 Signaling. Pharmaceuticals 2023, 16, 177.
• Jame Frenay, Pierre-Simon Bellaye, Alexandra Oudot, Alex Helbling, Camille Petitot, Christophe Ferrand, Bertrand Collin,  Alexandre M. M.Dias, IL-1RAP, a Key Therapeutic Target in Cancer, Int. J. Mol. Sci. 2022, 23(23), 14918.
• Dias AMM, Courteau A, Bellaye PS, Kohli E, Oudot A, Doulain PE, Petitot C, Walker PM, Decréau R, Collin B. Superparamagnetic Iron Oxide Nanoparticles for Immunotherapy of Cancers through Macrophages and Magnetic Hyperthermia. Pharmaceutics. 2022 Nov 5;14(11):2388.
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Crédit photo mise en avant: A. Chezières