Plateforme d’imagerie et de radiothérapie précliniques

Présentation

Actualités de la plateforme

 

 

 

L’imagerie moléculaire est devenue depuis de nombreuses années un outil crucial pour la détection et la prise en charge des cancers. Depuis 2011, le service de Médecine Nucléaire du Centre Georges-François Leclerc s’implique dans la recherche translationnelle en imagerie en accueillant la plateforme d’imagerie et de radiothérapie précliniques (PIRP) qui permet une approche complète de la pharmaco-imagerie dans un cadre exclusivement dédié.

Grâce à sa localisation stratégique au sein du campus universitaire dijonnais et son appartenance au GIE Pharm’image®, le CGFL travaille avec de nombreux partenaires locaux hautement spécialisés dans des domaines complémentaires allant de la conception de molécules pour la radioimagerie (ICMUB, CheMatech) au traitement d’images réalisées chez le patient (CGFL, CHU Dijon) en passant par les étapes de validations précliniques (Oncodesign, PIRP) ce qui constitue un champ d’expertise local unique. La proximité avec des centres de recherche éminents (INSERM, UB, CNRS) et des cliniciens permet à la PIRP de s’inscrire dans une démarche de recherche translationnelle dédiée aux patients. 

Nos moyens


La plateforme d’imagerie préclinique dispose d’un laboratoire de 575 m² totalement dédié à l’imagerie préclinique est accrédité par l’Autorité de Sureté Nucléaire (ASN) et la Direction Départementale de la Protection des Populations (DDPP). Son personnel hautement spécialisé inclut une équipe pluridisciplinaire dirigée par le Dr Bertrand Collin, radiopharmacien enseignant-chercheur responsable de la plateforme, le Dr Alexandra Oudot, responsable de la recherche partenariale et cardiovasculaire, le Dr Pierre-Simon Bellaye, responsable de la recherche académique et Alex Helbling, directeur d’étude. L’équipe compte également un radiophysicien (Dr Jean-Marc Vrigneaud), une personne compétente en radioprotection (Lydie Houot) et un ingénieur spécialiste IRM (Dr Alan Courteau). Les travaux de la PIRP reposent sur une équipe technique hautement spécialisée (Marie Monterrat, Mélanie Guillemin et Valérie Bordat) et des étudiants (Alexanne Bouchard, doctorante, Jame Frenay, doctorant, Hugo Sikner, doctorant et Anaïs-Rachel Garnier, Master 2).
Grâce aux laboratoires de radiochimie, radiomarquage et contrôle qualité, il y est possible de concevoir des sondes d’imagerie innovantes à façon en se basant sur des équipements de dernière génération. Les sondes moléculaires sont ensuite évaluées in vitro et in vivo grâce à un panel complet d’équipement permettant d’adapter la technologie de détection à la problématique biologique : caméra de scintigraphie couplée à un scanner, TEP (tomographie par émission de positons) couplée à un scanner, TEP couplée à l’IRM (imagerie de résonance magnétique) , imagerie optique, ou imagerie 2D.
Depuis 2012, la plateforme d’imagerie préclinique accueille le programme Equipex des « investissements d’avenir » IMAPPI (Integrated Magnetic resonance And Positron emission tomography in Preclinical Imaging) financé par l’agence nationale pour la recherche (ANR) à hauteur de 7,3 millons €. Ce projet a pour objectif de développer un nouvel imageur préclinique unique en Europe, alliant la haute sensibilité de la TEP avec la haute résolution de l’IRM. Cette technologie n’est à l’heure actuelle disponible que dans très peu de sites au monde et uniquement sous forme de prototype. La PIRP bénéficie également de financements émanant d’institutions publiques (ANR, région Bourgogne Franche-comté…) et d’associations (ligue contre le cancer, fondation d’avenir, ARC, Fonds de Recherche en Santé Respiratoire…) pour mener à bien ses projets de recherche.

Dans chaque étude menée sur la plateforme, une attention particulière est apportée pour se rapprocher au maximum des conditions cliniques rencontrées chez les patients en adaptant au mieux au vivant les sondes d’imagerie développées. Pour ce faire, des modèles se rapprochant le plus possible de la pathologie humaine sont employés en utilisant les mêmes modalités d’imagerie que dans le service clinique de médecine nucléaire.

Nos Principaux ProJETS


Les projets de recherche de la PIRP s’articulent autour de 3 axes majeurs : la cancérologie, la fibrose pulmonaire et les atteintes cardiovasculaires :

Cancérologie

 

  • Tumeur solide – Cancer du sein

Parmi les différents types de cancers du sein, le cancer du sein dit triple négatif est constitué de cellules tumorales n’exprimant pas les récepteurs ciblés par la plupart des thérapies innovantes aujourd’hui disponibles pour les autres types de cancer du sein. Ce cancer est particulièrement agressif et associé à une grande mortalité avec une survie à 5 ans inférieure à 25%. Son traitement reste aujourd’hui un véritable défi car aucune thérapie ciblée ne peut être proposée. Le cancer du sein triple négatif est caractérisé par une infiltration de cellules immunosuppressives qui, en supprimant les réponses immunitaires antitumorales, favorisent la progression des tumeurs et le développement de métastases. Notre projet vise donc d’une part à développer de nouveaux médicaments visant ces cellules immunosuppressives et, d’autre part, à valider des marqueurs de suivi thérapeutique de tels traitements. 

Notre équipe travaille actuellement en collaboration avec l’équipe INSERM HSP-pathies dirigée par le Dr Carmen Garrido sur une protéine de stress : Gp96, dont la présence augmentée dans certaines tumeurs est associée à un mauvais pronostic. Nous avons montré que Gp96 était présente à la membrane d’un type de macrophages immunosuppresseurs : les macrophages M2, dont l’expression est corrélée à un mauvais pronostic. Nous avons pu imager in vivo par imagerie SPECT ces macrophages immunosuppresseurs dans nos modèles de cancer du sein triple négatif et suivre leur diminution lors de l’utilisation d’un inhibiteur de Gp96. Ainsi l’imagerie de ces macrophages immunosuppresseurs pourrait être un outil innovant en tant que marqueur potentiel pour le pronostic, la prédiction thérapeutique et/ou le suivi dans le cancer du sein triple négatif.

Les résultats obtenus dans notre modèle préclinique permettront de mieux comprendre le rôle de Gp96 dans la progression tumorale et, nous l’espérons, d’ouvrir une nouvelle piste de thérapie ciblée anti-Gp96 avec au moins un inhibiteur de Gp96, seul ou en association avec les traitements anticancéreux existants. Ils devraient aussi permettre de valider la pertinence de la détection des macrophages immunosuppresseurs par imagerie pour apporter en temps réel des informations sur leur infiltration dans le microenvironnement autour de la tumeur comme marqueurs prédictifs et de suivi de la réponse aux traitements dans le cancer du sein triple négatif.

 

  • Hématologie – lymphome / myélome

Nos projets en hématologie visent à développer de nouveaux agents d’imagerie afin de mieux détecter ces cancers et offrir des solutions facilitant le suivi des patients et les décisions thérapeutiques. Notre recherche se focalise sur 2 cibles principale: la protéine IL-1RAP, impliquée dans l’inflammation et le développement des tumeurs, est retrouvé surexprimée dans plusieurs cancers, et notamment les leucémies myéloïdes aiguës et chroniques. Et le récepteur CD38, actuellement utilisé en clinique dans le traitement des myélomes, les anticorps anti-CD38 (ex.: Daratumumab) pourraient également se montrer efficace dans certaines formes de lymphomes, comme le lymphome de Burkitt qui touche essentiellement les enfants et jeunes adultes.

Les cancers hématologiques ou « cancer du sang » touchent environ 35 000 personnes chaque année en France et concernent principalement les enfants, jeunes adultes et personnes âgées. Les leucémies, lymphomes, myélomes sont les plus fréquents. Les cancers hématologiques surviennent lors d’un dysfonctionnement de la maturation des cellules du sang : globules blancs, globules rouges et plaquettes, qui favorisent leur prolifération anormale. Les cellules du sang se développent d’abord dans la moelle osseuse, au cœur des os, avant d’être diffusées dans le sang. L’accumulation de cellules sanguines altérées freine le fonctionnement normal des autres cellules (lutte contre les infections, prévention des saignements…). Plus les altérations apparaissent tôt dans le processus de maturation, plus l’agressivité du cancer risque d’être élevée. La découverte de nouveaux biomarqueurs précoces de la progression et de l’efficacité des traitements dans ce type de pathologie est cruciale pour l’amélioration de la prise en charge des patients.

Dans ce contexte, nous travaillons en collaboration avec le Dr Christophe Ferrand (CanCell Therapeutics, Besançon) pour le développement d’un biomarqueur compagnon d’imagerie pour une nouvelle thérapie « CAR-T cells » ciblant IL-1RAP. Cette thérapie innovante est actuellement en phase d’essai clinique (CHU Besançon, CanCell Therapeutics) et un biomarqueur compagnon d’imagerie ciblant IL-1RAP pourrait permettre de mieux sélectionner les patients présentant une surexpression de cette cible et pour lesquels cette thérapie aura le plus de chance de fonctionner. Notre objectif est donc de mettre au point un compagnon de diagnostique basé sur une anticorps ciblant IL-1RAP modifié afin de le visualiser par imagerie médicale en incorporant un isotope radioactif visible par imagerie PET/CT, SPECT/CT et/ou PET/IRM. Via cette technologie, il est également possible de remplacer l’isotope radioactif d’imagerie par un autre isotope plus irradiant permettant ainsi d’obtenir un agent thérapeutique via la technique de radiothérapie interne vectorisée afin d’éliminer spécifiquement les cellules tumorales.

 

 

Afin de démontrer l’utilité du ciblage du récepteur CD38 dans les lymphomes, nous testons aujourd’hui des anticorps anti-CD38 dans différents modèles de lymphomes en collaboration avec le service d’hématologie du CHU de Dijon. Pour ce faire, nous modifions légèrement ces anticorps afin de pouvoir les observer via les techniques d’imagerie médicale (PET/CT, SPECT/CT, PET/IRM). Dans ce contexte, il est également possible de remplacer l’isotope radioactif d’imagerie par un autre isotope plus irradiant permettant ainsi d’obtenir un agent thérapeutique via la technique de radiothérapie interne vectorisée afin d’élimer spécifiquement les cellules tumorales.

 

Fibrose pulmonaire idiopathique

La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est une maladie rare, irréversible de causes inconnues. Il s’agit d’une maladie chronique caractérisée par une cicatrisation progressive des poumons conduisant à une accumulation de cellules produisant du collagène responsable de la rigidification des poumons. Ainsi, le passage de l’oxygène et le rejet du dioxyde de carbone n’est plus assuré et les patients souffrent principalement de difficultés respiratoires importantes comme un essoufflement progressif, à l’effort puis au repos, une toux sèche chronique ainsi qu’une grande fatigue. La FPI débute généralement après 50 ans et a un pronostic assez sombre avec une médiane de survie d’environ 5 ans après diagnostic. La France compterait un minimum de 12 000 personnes touchées et un minimum de 4400 nouveaux cas chaque année. Les traitements restent très limités avec 2 composés, la pirfenidone et le nintedanib, qui ont montré leur efficacité pour réduire la progression de la maladie sans la stopper complétement. Les difficultés de diagnostic et le manque d’outils pour le suivi de la progression de la maladie et/ou l’efficacité des traitements sont des enjeux cliniques importants. Notre objectif est de trouver des outils d’imagerie nucléaire permettant de faciliter le diagnostic précoce et le suivi des patients afin d’améliorer leur prise en charge et leur survie.

Notre plateforme a obtenu un financement ANR (HYMAGE-IPF) de 240 000 euros sur 3 ans (2020-2023) pour développer, en collaboration avec l’équipe INSERM HSP-pathies et le centre de référence des maladies pulmonaires rares du CHU de Dijon dirigé par le Pr Philippe Bonniaud, des traceurs d’imagerie pour la FPI ciblant :

  • Hypoxie

Du fait de la destruction de la structure pulmonaire par l’excès de tissue cicatriciel qui perturbe les échanges gazeux, l’hypoxie (manque d’oxygène) est une caractéristique importante des poumons de patients atteints de FPI. Grâce à l’utilisation d’un radiotraceur spécifique des régions en hypoxie, le 18F-FMISO (molécule radioactive s’accumulant spécifiquement dans les cellules en condition de manque d’oxygène), nous avons pu montrer que les zones d’hypoxie étaient plus importantes dans les poumons en condition de fibrose en corrélation avec la gravité de la maladie. De plus, le taux d’hypoxie pulmonaire mesuré en imagerie avec le 18F-FMISO est un bon marqueur prédictif de la progression de la maladie et de la réponse aux traitements anti-fibrose nintedanib et pirfenidone dans nos modèles précliniques (pour plus de détail voir la publications associée).

 

  • macrophages

Les macrophages sont des cellules immunitaires circulantes et/ou résidentes dans divers organes notamment les poumons où ils assurent une partie des défenses contre les infections. Dans un contexte de fibrose ces macrophage prennent un phénotype particulier, dit macrophage M2, et secrètent des facteurs de croissance, notamment du TGF-β, qui favorisent la production de tissu cicatriciel dont le collagène. Grâce à l’utilisation d’un radiotraceur spécifique des macrophage M2, le 99mTc-tilmanocept (molécule radioactive se fixant spécifiquement sur les macrophages M2), nous avons pu montrer que les macrophage M2 étaient plus présent dans les poumons en condition de fibrose. De plus, le taux de macrophages M2 pulmonaires mesuré en imagerie avec le 99mTc-tilmanocept permet de suivre précisément la progression de la maladie et la réponse au traitement anti-fibrose nintedanib. Enfin, l’inhibition de ces macrophages agressifs pro-fibrose permet de réduire la progression de la fibrose pulmonaire dans nos modèles précliniques.

 

  • Protéines de choc thermique

 

Les protéines de choc thermique (ou protéines de stress, HSP) sont des protéines surexprimées en condition de stress pour assurer la survie des cellules. Dans certaines conditions, notamment la fibrose pulmonaire, ces protéines favorisent la progression des maladies. Notre équipe a déjà montré que les HSP sont impliquées dans la surproduction de tissu cicatriciel en condition de fibrose et que leur inhibition est une stratégie prometteuse pour lutter contre cette maladie. Ainsi ce sont des cibles intéressantes pour développer des agents d’imagerie afin de visualiser la progression de la fibrose et la réponse aux traitements. Notre équipe se concentre sur les protéines HSP90 et Gp96 qui sont surexprimées et/ou secrétées en forte quantité chez les patients atteints de FPI et dans les modèles précliniques. Des sondes radioactives spécifiques pour l’imagerie d’HSP90 et Gp96 dans la fibrose sont ainsi en cours de développement sur la PIRP.

    • Publication associée:
      • P. S. Bellaye, O. Burgy, P. Bonniaud, M. Kolb, HSP47: a potential target for fibrotic diseases and implications for therapy. Expert Opin Ther Targets 25, 49-62 (2021).

 

Cardiologie

 

  • Imagerie et nouveaux traitements de la fibrose interstitielle cardiaque : projet CARDIACTIV

Ce projet soutenu par l’ANR (Agence Nationale de la Recherche) à hauteur de 453 000 € est mené en collaboration avec un laboratoire CNRS lyonnais : l’équipe Métalloprotéases et Remodelage tissulaire du LBTI et 2 équipes dijonnaises : le CHU et NVH Medicinal. Il porte sur l’étude de la fibrose cardiaque interstitielle qui résulte de l’accumulation excessive de protéines comme le collagène et mène à des défauts de fonctionnement du cœur. Il existe à l’heure actuelle peu de méthodes permettant un diagnostic précoce et peu de traitements disponibles car les mécanismes menant à la fibrose sont peu connus.

L’objectif de notre projet est donc triple : caractériser les mécanismes mis en jeu dans la fibrose cardiaque en se focalisant sur la maturation des fibres de collagène, évaluer de nouvelles techniques de diagnostic précoce non invasives (imagerie TEP-IRM), et enfin évaluer les effets de nouveaux traitements.

Dans la première partie du projet, nous avons pu identifier une protéine impliquée dans la maturation des fibres de collagène qui était fortement surexprimée dans la fibrose cardiaque. Nous avons ensuite développé un traceur d’imagerie permettant d’identifier cette protéine par imagerie TEP. Ce traceur diagnostic est actuellement en cours d’évaluation et permettra peut-être à terme de mieux diagnostiquer cette pathologie chez les patients afin d’en améliorer la prise en charge.

 

  • Détection précoce des effets cardiaques des anticancéreux

Au cours des 20 dernières années, le pronostic des patients atteints de cancer n’a cessé de s’améliorer. Cependant, les potentielles complications à long terme de certains traitements, notamment au niveau cardiaque, sont aujourd’hui une préoccupation majeure.

En effet, les complications cardiaques des traitements anticancéreux, bien que rares, sont aujourd’hui prises en charge tardivement lorsque le muscle cardiaque devient moins efficace. L’objectif des travaux menés au laboratoire est de développer des traceurs d’imagerie (molécules injectées aux patients puis détectées par imagerie non invasive) permettant de détecter un impact cardiaque des traitements avant que celui-ci n’affecte la pompe cardiaque.

Nous avons à ce jour identifié 2 candidats traceurs d’imagerie dont un est particulièrement précoce puisqu’il permet de détecter une future toxicité cardiaque dès les 1ères administrations de traitement. Il doit néanmoins encore être amélioré avant d’envisager des premiers essais cliniques.

Autres projets et partenaires

La PIRP est également impliquée dans de nombreux autres projets en collaboration avec d’autres équipes de recherche locales ou nationales. Les projets principaux sont :

  • Développement d’un agent d’imagerie ciblant les lymphocytes T CD8+ (cytotoxiques) pour visualiser la réponse immunitaire anti-tumorale : projet BIOCAIR.
  • Imagerie de la protéine PDL1 (cible d’immunothérapie) dans le cancer du colon.
  • De nombreux projets axés sur la chimie pour le développement de nouveaux types sondes : sonde bimodales (fluorescence + radioactivité), sonde pour la chirurgie guidée.
  • Développement d’agents théranostiques combinant le potentiel de l’imagerie de flurescence, l’imagerie nucléaire et la thérapie via la thérapie photodynamique (PDT). Ce projet est financé par la SATT-SAYENS.

Nos principaux partenaires:

Autre Publications

 

Crédit photo mise en avant: A. Chezières

 

Actualités de la plateforme

Plateforme d’imagerie et de radiothérapie précliniques

Nouvelle publication : Marqueur précoce de la toxicité cardiaque des traitements anti-cancers

L’équipe de la plateforme d’imagerie et de radiothérapie précliniques du CGFL est fière d’annoncer la publication de ses travaux de recherche préclinique dans la revue EJNMMI Research. Ces travaux ont permis de mettre en évidence l’intérêt de l’imagerie de l’innervation cardiaque pour la détection précoce des toxicités cardiaques induites par certains traitements anti-cancers. Cette étude ouvre la voie à des investigations chez l’Homme et pourrait contribuer à l’amélioration de la prise en charge des patients….

La PIRP présente ses travaux à l’EMIM 2021

Alexanne Bouchard et Hugo Sikner, doctorants de la plateforme d’imagerie et de radiothérapie précliniques, ont présenté leur travaux sur l’imagerie des macrophages M2 et le role de Gp96 dans le cancer du sein triple négatif sous forme de poster à l’EMIM 2021 . Leur résultats montrent que Gp96 est surexprimée par les macrophages M2 dont l’expression est corrélée à un mauvais pronostic. Nous avons pu imager in vivo par imagerie SPECT ces macrophages immunosuppresseurs dans…

Nouvelle publication : revue sur l’implication de la protéine GARP dans le cancer

La plateforme d’imagerie préclinique vient de publier un article de revue sur l’implication de la protéine GARP comme cible thérapeutique d’intérêt pour la modulation du microenvironnement immunosuppresseur des tumeurs. Félicitation à Alexanne Bouchard pour cette belle collaboration avec l’équipe du Pr Evelyne Kohli de l’INSERM U1231 de Dijon. Pour en savoir plus.

Nouvelle publication : hypoxie et fibrose pulmonaire

Félicitation à l’équipe de la plateforme d’imagerie et de radiothérapie précliniques du CGFL qui vient de publier ses travaux de recherche préclinique dans la prestigieuse revue EJNMMI. Ces travaux démontrent l’intérêt de l’imagerie des zones non-oxygénées du poumon dans la fibrose pulmonaire comme marqueur de la progression de la maladie et le suivi de la réponse aux thérapies anti-fibrosantes. Cette étude ouvre la voie à des investigations chez l’Homme et pourrait contribuer à l’amélioration de…

Lancement projet de recherche préclinique sur l’imagerie de la fibrose pulmonaire idiopathique

L’équipe de la plateforme d’imagerie et de radiothérapie précliniques du CGFL est fière d’annoncer le lancement d’un projet de recherche préclinique financé par l’ANR (HYMAGE-IPF) centré sur la découverte de nouveaux agents d’imagerie ciblant les cellules immunitaires (macrophages de type M2) et les signaux de stress cellulaires (protéines de choc thermique) pour le diagnostic et le suivi des patients atteint de fibrose pulmonaire. Ce projet pourrait considérablement améliorer, à terme, la prise en charge des…

Equipe Pharm'image
Pharm’image – l’imagerie médicale pour lutter contre le cancer

La vocation du pôle Pharm’Image: évaluer des biomarqueurs capables de suivre de l’efficacité des traitements et la sélection de molécules plus actives à l’aide des technologies d’imagerie médicale. Pharm’image dispose d’un ensemble d’équipements d’imagerie fonctionnelle et moléculaire allant de l’échelle préclinique à l’échelle humaine. Un cyclotron et un laboratoire de radiochimie sont associés aux plateformes d’imagerie nucléaire et permettent de développer diverses techniques de radiomarquage et d’imagerie des petites molécules, peptides ou anticorps. Le travail…

Equipement préclinique TEP-IRM intégrés
IMAPPI – Installation du prototype préclinique de TEP-IRM intégrés

  Dernière étape dans le déroulement du projet IMAPPI (réference ANR-10-EQPX-05-01/IMAPPI Equipex), un des premiers prototypes de TEP-IRM intégrés en Europe vient d’être installé sur la plateforme d’imagerie préclinique du CGFL.   Initié en 2012, le programme IMAPPI a permis de valider un premier prototype de TEP-IRM « en parallèle » (2012-2014), puis un système « en-ligne » a été développé (2014-2016) pour aboutir aujourd’hui à un réel système intégré où les images TEP et IRM sont acquises de…